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給活病毒加“殼子”,讓免疫系統(tǒng)做“真題”

發(fā)布時間:2023-03-29 10:44:00來源: 科技日報

  新成果有望成為下一代疫苗技術(shù)候選路線——

  給活病毒加“殼子”,讓免疫系統(tǒng)做“真題”

  ◎洪恒飛 周 煒 本報記者 江 耘

  當(dāng)前,幾乎所有的疫苗都是通過對病毒進行“改頭換面”獲得的。而新研究則用特殊材料給活體病毒套個“殼兒”,在體內(nèi)定點形成“免疫微工廠”,在鎖住病毒的同時,安全、高效地激活免疫反應(yīng),形成免疫記憶。

  浙江大學(xué)化學(xué)系唐??到淌诼?lián)合該校求是高等研究院王曉雨副研究員和中國人民解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所侯利華研究員提出,用特殊材料給活體病毒套個“殼兒”,在體內(nèi)定點形成“免疫微工廠”,在鎖住病毒的同時,安全、高效地激活免疫反應(yīng),形成免疫記憶。相關(guān)研究論文近日發(fā)表于《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》。

  聯(lián)合團隊將野生型寨卡病毒(Zika virus)直接裝入一種殼聚糖水凝膠中,并將這種“即插即用”型復(fù)合水凝膠命名為Vax。在動物實驗中,接種了Vax的600多只小鼠全部抵御住了寨卡病毒的致命攻擊。該成果有望成為下一代疫苗技術(shù)的候選路線,可縮短疫苗的研發(fā)時間,更迅速、有效地保衛(wèi)人類健康。

  就地變成“免疫微工廠”

  病毒感染人體后,可引起人體免疫反應(yīng)。首先引起的是非特異性免疫,這種免疫反應(yīng)天然存在于人體,針對一切入侵的異體物質(zhì)。這包括病毒入侵部位的屏障作用、吞噬細(xì)胞的吞噬作用等,在病毒侵入和感染早期(尤其是特異性免疫反應(yīng)尚未形成前),非特異性免疫對防止病毒入侵、殺滅和清除病毒、終止感染,起著主要的免疫作用。人體還能產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)。特異性免疫反應(yīng)包括體液免疫反應(yīng)(人體B細(xì)胞受抗原刺激產(chǎn)生的特異性抗體反應(yīng))和細(xì)胞免疫反應(yīng)(人體受抗原刺激后,免疫活性細(xì)胞如T細(xì)胞、K細(xì)胞等產(chǎn)生的免疫反應(yīng))。

  對免疫系統(tǒng)來說,疫苗就像一套仿真“模擬題”,使機體通過預(yù)先演練,形成免疫記憶。當(dāng)有真正的病毒入侵時,機體就會被喚起免疫記憶,識別并消滅它們。

  當(dāng)前,幾乎所有的疫苗都是通過對病毒進行“改頭換面”獲得的。比如,用滅活或減活的病毒,或者具有抗原決定簇的病毒蛋白,或能進入細(xì)胞制造抗原的核酸來觸發(fā)機體的免疫反應(yīng)。

  疫苗的有效性與“模擬題”的仿真程度密切相關(guān)?!澳敲?,免疫系統(tǒng)能否做一做‘真題’?我們想將活病毒直接裝配在材料上,制成疫苗,以期更有效地激活非特異性免疫。”唐??嫡f。

  但要實現(xiàn)這一設(shè)想存在兩項挑戰(zhàn):第一是安全性,病毒不能有絲毫泄漏;第二是有效性,這一路線是否真能有效激活免疫應(yīng)答。為此,聯(lián)合團隊花了5年多時間進行了研究。

  該研究的核心策略是用材料把病毒困住,不讓病毒自由遷移?!皻ぞ厶撬z通過靜電作用吸附病毒顆粒,能像牢籠一樣把病毒困住?!蓖鯐杂杲榻B。

  病毒進入身體的第一目標(biāo)是找到宿主細(xì)胞,免疫系統(tǒng)必須盡早識別并清除它們,讓機體免于感染?!斑@一過程好比警匪追逐,但時空上的錯位為病毒逃逸提供了空間?!蓖鯐杂暾f,Vax試圖扭轉(zhuǎn)這一時空格局,自帶牢籠,把病毒牢牢固定在材料內(nèi)部,招募免疫細(xì)胞“上門”,就地變成一座“免疫微工廠”。

  動物實驗中展現(xiàn)出色保護力

  在完成一系列概念性驗證和預(yù)實驗的基礎(chǔ)上,聯(lián)合團隊在P2實驗室開展了關(guān)于寨卡病毒的動物實驗。寨卡病毒是曾在巴西等國肆虐的一種較為兇險的RNA病毒,至今沒有針對性的疫苗。

  5年間,聯(lián)合團隊先后完成了對600多只實驗小鼠的飼養(yǎng)、接種、攻毒、觀察、解剖、檢驗與分析。他們將寨卡病毒裝配到殼聚糖水凝膠中,并注射到小鼠的皮下。論文第一作者、浙江大學(xué)博士生郝海斌介紹,接種了Vax的小鼠全部抵御了寨卡病毒的攻擊,沒有發(fā)生一例感染,Vax展現(xiàn)了出色的保護力。

  就像釣魚時打窩用的餌料可以吸引魚群咬鉤。殼聚糖水凝膠中的鈣納米顆??梢云鸬礁咝У恼心甲饔?,幾天內(nèi),大量巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞就會聚集在Vax周圍。

  在實驗中,研究人員觀察到Vax內(nèi)部的免疫細(xì)胞的表面表達了更多的抗原識別受體,抗原識別受體能夠提高免疫細(xì)胞吞噬抗原的能力。

  “這說明非特異性免疫的‘開關(guān)’被打開了,免疫細(xì)胞達到了最佳工作狀態(tài)?!蓖鯐杂暾f。在這座“免疫微工廠”里,免疫細(xì)胞對病毒進行吞噬、降解、取樣,并將“樣本”呈遞給T細(xì)胞,改善了交叉呈遞。

  Vax注入小鼠體內(nèi)7天左右,淋巴細(xì)胞的生發(fā)中心產(chǎn)生了針對病毒的特異性抗體和B細(xì)胞。顯然,它們已經(jīng)成功接收了免疫細(xì)胞報送的“敵情”。

  在實驗中,郝海斌需要在小鼠的各個臟器與組織中搜尋病毒的核酸信息,確保沒有發(fā)生病毒泄漏?!案鱾€臟器都沒有病毒的蹤跡。28天后,注射部位Vax內(nèi)部的核酸信息也檢測不到了?!焙潞1笳f。

  機體的免疫是由非特異性免疫和特異性免疫相互密切配合完成的?!敖?jīng)典的疫苗設(shè)計思路更關(guān)注特異性免疫,也就是特異性抗體的產(chǎn)生?!蓖鯐杂暾f,而Vax是在可控的微環(huán)境中調(diào)動非特異性免疫,也能“遠程”調(diào)節(jié)特異性免疫。

  兩道防線確保安全可控

  “安全性是我們考慮的重中之重,病毒不允許有絲毫的泄漏。對于疫苗來說,即使是99%的安全性也意味著100%的不安全?!碧祁?嫡f。

  王曉雨介紹,Vax的安全性是通過兩道防線確保的。殼聚糖水凝膠的靜電作用能將病毒牢牢吸附,這是第一道防線;Vax啟動的非特異性免疫過程定點定位在材料內(nèi)部發(fā)生,病毒會被就地清除、降解,這是第二道防線。

  聯(lián)合團隊還開展了對于Vax安全性的極致檢驗:將Vax注射到乳鼠的顱腦內(nèi),這是寨卡病毒最易感的組織。結(jié)果顯示,病毒仍然被控制在殼聚糖水凝膠內(nèi)部,沒有發(fā)生泄漏。

  如今,生命科學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)產(chǎn)生許多關(guān)于調(diào)控生命的研究與方法,基于對生命過程機制的深入理解,人類的調(diào)控手段已涵蓋小分子、大分子甚至超分子等尺度。但是對于介觀尺度材料如何參與生命的調(diào)控,人類還知之甚少。

  此次研究表明,將材料與病毒裝配,可在體內(nèi)實現(xiàn)對免疫過程的調(diào)控。

  “Vax可以看成是機體內(nèi)的一個額外‘器官’,它調(diào)控了生命的過程?!碧祁?嫡f,希望Vax會成為一種通用的疫苗技術(shù),只要得到純化的病毒,就能批量生產(chǎn)疫苗。(科技日報)

(責(zé)編:陳濛濛)

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